Analyse profil respiratoire DPI et nos recommandations

Les principaux avantages des DPI par rapport au MDI sont les suivants :

• Absence de propulseurs : Les DPI n’utilisent pas de propulseurs chimiques comme les chlorofluorocarbures (CFC) ou les hydrofluoroalcanes (HFA), qui sont présents dans les MDI. Cela rend les DPI plus écologiques et réduit les préoccupations environnementales liées à l’utilisation de gaz propulseurs.
• Facilité d’utilisation : Ils sont souvent considérés comme plus faciles à utiliser, car ils ne nécessitent pas de coordination entre l’inhalation et l’actionnement du dispositif. Avec un DPI, le patient inspire simplement à travers le dispositif, ce qui déclenche la libération du médicament.

• Stabilité du médicament : Les médicaments sous forme de poudre sèche sont généralement plus stables et ont une durée de conservation plus longue que les formulations en suspension utilisées dans les MDI. Cela peut réduire le besoin de conservateurs et d’autres additifs.
• Moins de dépendance à la technique d’inhalation : Les DPI sont moins dépendants de la technique d’inhalation du patient. Avec un MDI, une mauvaise coordination ou une inhalation trop rapide peut entraîner un dépôt insuffisant du médicament dans les poumons. Les DPI nécessitent une inspiration forte et profonde, mais cela est souvent plus facile à maîtriser pour les patients.
• Coût : Dans certains cas, les DPI peuvent être moins coûteux à produire et à utiliser à long terme, car ils ne nécessitent pas de propulseurs coûteux et peuvent avoir une durée de conservation plus longue.

Dans les deux cas, l’extraction de la formulation se fait au moyen d’un profil de dépression défini.

Celui-ci propose de soumettre les produits à une distribution rectangulaire de dépression partant de 0 kPa pour monter instantanément à 4 kPa et se terminer lorsqu’un volume de 2 ou 4 litres a été aspiré. À première vue, ce profil semble raisonnable par rapport à un profil de respiration d’un adulte moyen.

Cependant, une analyse plus approfondie de ce profil respiratoire selon les paramètres temps, dépression et volume, révèle des limitations importantes par rapport à l’utilisateur réel du DPI.

Analyse du profil respiratoire Food and Drug Administration (FDA) / European Medicine Agency (EMA)

Aspiration de 4 kPa : réalisable par tous les patients ?

La plupart des études hospitalières [2] [3] suggèrent que l’ordre de grandeur de 4 kPa semble approprié. Cependant, cette valeur est plutôt à considérer comme une valeur crête (dont la plage s’étend de 4kPa à 6kPa] et diffère de la valeur constante adoptée par les organismes réglementaires.

Les données, bien que parcellaires, suggèrent que la valeur maximale de dépression pourrait être proportionnelle à la résistance du produit. Ce point est crucial lors de l’analyse de dispositifs à faible résistance, qui pourraient ne pas permettre à l’utilisateur réel d’atteindre les 4 kPa. De plus, cette valeur, bien qu’étant dans les capacités d’un adulte atteint de BPCO ou d’asthme, semble difficile à atteindre pour un enfant asthmatique, un facteur qui n’est peut-être pas à négliger lors du développement d’un DPI destiné aux enfants.

Volume de 4 litres : concevable pour un utilisateur malade ?

Les données de la grande étude Global Lung Initiative (GLI) 2012 [4], utilisées pour le diagnostic avec un spiromètre, et les données de croissance de l’OMS montrent que les 4 litres ne sont représentatifs que d’un homme moyen en bonne santé. La population cible des DPI, en raison de leur âge ou de leur sexe et de la gravité de leurs pathologies ne peut pas nécessairement atteindre ce volume.

Des valeurs alternatives pourraient être proposées en fonction de la cible du DPI testé :

• Environ 2 litres pour une population adulte [18 à 60 ans], ou plus prudemment 1,5 litre pour une population adulte élargie [14 à 80 ans].
• Une valeur plus faible mais atteignable par des enfants de [5 à 18 ans] de 0,5 L, ou pour une population restreinte de [10 à 18 ans] de 1 L.

Cette valeur de 2 L est d’ailleurs adoptée par la guidance FDA sur les DPI/MDI [5] et dans l’évolution de 2018 de l’USP 601 [6].

Une analyse des différents profils rencontrés dans la littérature montrent qu’un patient semble capable de générer une dépression à une accélération approximative de 10 kPa/s, ce qui amène, par exemple, à passer de 0 à 4 kPa en 0,4 s. Nous sommes donc très loin d’une dépression instantanée.

Synthèse et proposition de profils respiratoires suivant la population cible.

Lorsqu’il devient impératif de tester un dispositif de type DPI dans des conditions similaires à celles rencontrées in vivo, les profils patients de forme rectangulaire proposés par les principaux organismes réglementaires ne sont plus adaptés. Au-delà d’inciter l’ingénieur à privilégier à tort certaines solutions, ils amènent régulièrement à surestimer les performances réelles des produits tant en termes de rendement que de décompactage donc d’efficacité thérapeutique.

Le profil de dépression triangulaire apparaît alors comme un bon compromis, à défaut de simuler un profil patient réel (normé, reproductible et représentatif). Ce profil n’est techniquement pas beaucoup plus difficile à mettre en œuvre que le profil rectangulaire et sera conservateur par rapport à un profil réel. La valeur de dépression maximale et de volume inspiré doit être adaptée en fonction de la population cible. Les profils sont calculés en fonction de la résistance de produit testé.

Chez Design Control Consulting, nous intégrons systématiquement ces profils, en complément des recommandations des organismes réglementaires, afin de garantir la pertinence des analyses de performance effectuées et, par conséquent, la robustesse des solutions DPI que nous sommes amenés à développer.

Bibliographie

Auteur : F. Moïa